IL-1β und TGF-β stimulieren die Differenzierung und Proliferation von Fibroblasten bei Morbus Dupuytren
Lögters T, Borgschulze A, Grotheer V, Suschek CV, Sahlender B, Windolf J
Fragestellung: Die Pathogenese des Morbus Dupuytren (MD) ist gekennzeichnet durch eine verstärkte Differenzierung und Proliferation von Fibroblasten sowie extrazellulärer Matrix (ECM). Vor allem ein gestörtes Gleichgewicht der die ECM abbauenden Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren Tissue Inhibiting Matrix Proteinase (TIMPs) wird vermutet. Erhöhte Konzentrationen von Interleukin (IL)-1β und Transforming Growth Factor (TGF)-β sind sowohl im Spontanverlauf der Erkrankung aber insbesondere nach chirurgischen Eingriffen nachweisbar. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob und welchen Einfluss IL-1β und TGF-β auf die Differenzierung von Fibroblasten und die Homöostase von MMP/TIMP beim Patienten mit MD besitzen.
Methodik: Für die Analysen wurde Palmaraponeurosegewebe von Patienten mit MD (n=21) und gesunder Patienten (Kontrolle (K), n=23) gewonnen. Aus dem Gewebe erfolgte die Bestimmung der Genexpression mittels Realtime- PCR von IL-1β , -6, -8, TGF-β , TNF-α , MMP-2, -3, -9, TIMP-1, -2, -3, -4. Zudem wurden aus den gewonnenen Proben Fibroblasten isoliert, mit Interleukin IL-1β über 18 Stunden oder TGF-β über 5 Tage stimuliert und die Genexpression der o.g. Parameter bestimmt. Des Weiteren wurde mittels Westernblot die Proteinexpression der Fibroblasten von „α-smooth actin protein“ (α-SMA) quantifiziert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Genexpression von TIMP3 (MD: 0,97 ± 0,02; K: 1,08 ± 0,02 n=14) und TGF-β (MD: 1,05 ± 0,02; K: 1,15 ± 0,04) im Gewebe von MD war im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigt (p<0,05). Die Stimulation mit IL-1 β führte bei den Fibroblasten (MD: unstimuliert: 0,94 ± 0,05, stimuliert: 1,05 ± 0,03; p<0,05) zu einer signifikant höheren MMP-3 Genexpression, nicht jedoch bei den Kontrollen (K: unstimuliert: 0,85 ± 0,06 stimuliert: 0,95 ± 0,04). Die Stimulation über 3 bzw. 5 Tage führte sowohl mit IL-1β (MD: 2,0 ± 0,6; K: 1,3 ± 0,08) als auch TGF-β (MD: 4,57 ± 0,83; K: 1,70 ± 0,39) zu einer im Vergleich zu den Kontrollen signifikant verstärkten Proteinexpression von α-SMA (p<0,05).
Schlussfolgerung: Eine lokal erhöhte Konzentration von IL-1β und TGF-β beeinflusst das Gleichgewicht von MMP/TIMP’s und führt zu einer verstärkten Proliferation und Differenzierung von Fibroblasten der Aponeurose beim Morbus Dupuytren. Insbesondere nach chirurgischer Aponeurektomie könnte dies einen „Trigger“ für die Endstehung von Rezidiven darstellen.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI42-952
doi: 10.3205/14dkou274, urn:nbn:de:0183-14dkou2741
Published: October 13, 2014
© 2014 Lögters et al.
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