by G. H. | Feb 3, 2019 | Knie + Endoprothetik, News, Rheumatologie + Osteoporose
Untersuchungen zum immunprivilegierten Status von artikulären Chondrozyten in Knorpeldefekten im Großtiermodell
Niemietz T, Zaß G, Hagmann S, Gotterbarm T, Großner T, Richter W
Fragestellung: Die autologe Chondrozytentransplantation zählt heute zu den Standardtherapien für die Behandlung von Gelenkknorpeldefekten. Da autologe Chondrozyten jedoch nur begrenzt zur Verfügung stehen, wird auch die Verwendung von Knorpelzellen aus allogenen oder xenogenen Quellen diskutiert. In Nordamerika werden allogene Knorpeltransplantationen häufig klinisch eingesetzt, weil in experimentellen Studien meist keine Immunreaktionen gegen implantiertes, körperfremdes Knorpelgewebe sowie allogene Chondrozyten beobachtet wurden. Um zu prüfen, ob humanen Chondrozyten immunprivilegierte Eigenschaften zugesprochen werden können, sollte die vorliegende Studie an einem Großtiermodell überprüfen, ob humane Chondrozyten in Knorpeldefekten des Minischweins persistieren und zum Regenerationswebe beitragen können.
Methodik: Vollschichtige Knorpeldefekte der medialen Femurkondylen von Göttinger Minischweinen wurden durch die Matrix-gekoppelte Implantation von expandierten, humanen, artikulären Chondrozyten oder durch die Implantation von zellfreier Matrix behandelt. Als Trägermaterialen wurden zwei klinisch bereits eingesetzte Hydrogele verwendet. Zwei und vier Wochen nach Behandlung wurden die Defekte auf Anzeichen für Entzündungen, Wirtszelleinwanderung und die Persistenz der implantierten Zellen mittels spezies-spezifischer in situ Hybridisierung untersucht sowie die frühe Defektregeneration dem mit modifiziertem O’Driscoll Score bewertet. Parallel zum Großtiermodell wurden zusätzliche Konstrukte ektop in immunsupprimierte Mäuse implantiert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die ektope Implantation belegte die Fähigkeit der verwendeten Chondrozyten in den Hydrogelen in vivo zu Knorpelgewebe zu redifferenzieren. Die Trägermaterialien bewiesen im Großtiermodell eine gute Biokompatibilität ohne signifikante Unterschiede hinsichtlich Wirtszelleinwanderung und zeigten vergleichbare histologische Scores für die frühe Defektregeneration. Bereits zwei Wochen nach der Implantation wurden nur noch wenige humane Chondrozyten nachgewiesen. Die verbliebenen Zellen befanden sich in geschützten Regionen mit geringem Remodelling der subchondralen Platte. Spezifische Färbungen zeigten, dass vor allem Makrophagen mit den humanen Zellen kolokalisiert waren.
Vermutungen zum immunprivilegierten Status von humanen Chondrozyten stützen sich bisher vor allem auf in vitro Versuche. Wir konnten zeigen, dass xenogen implantierte, humane Chondrozyten trotz ihrer Fähigkeit zur erfolgreichen in vivo Redifferenzierung, im orthotopen Großtiermodell nicht persistieren. Die Kolokalisation von Makrophagen und implantierten Chondrozyten legt eine Makrophagen-vermittelte Zellabstoßung nahe. Der erwartete immunprivilegierte Status von humanen, artikulären Knorpelzellen konnte somit im vorliegenden xenogenen Modell nicht belegt werden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR15-1033
doi: 10.3205/14dkou498, urn:nbn:de:0183-14dkou4981
Published: October 13, 2014
© 2014 Niemietz et al.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.en). You are free: to Share – to copy, distribute and transmit the work, provided the original author and source are credited.
by G. H. | Nov 12, 2018 | Anti Aging, News, Rheumatologie + Osteoporose
Stimulation der Knochenheilung durch eine zeitlich verzögerte Freisetzung von Bone-morphogenetic-protein-2 (BMP-2) aus einer Implantatbeschichtung
Faßbender M, Strobel C, Minkwitz S, Schmidmaier G, Wildemann B
Fragestellung: Die Frakturheilung ist durch eine zeitlich koordinierte Zellaktivität gekennzeichnet und BMP-2 stellt einen der wichtigsten regulierenden Faktoren dar. Die BMP-2 Expression im Heilungsverlauf wird früh induziert, allerdings erfolgt eine weitere Erhöhung während der späteren Osteogenese. Es gibt Hinweise, dass eine spätere Applikation effektiver für die Stimulation der Heilung sein kann. In dieser Studie wurde der Effekt der verzögerten BMP-2 Gabe aus einer Implantat-Beschichtung im Modell mit beeinträchtigter Knochenheilung [1] untersucht.
Methodik: Titan-Kirschner-Drähte wurden mit Poly(D,L-Laktid) (PDLLA) sowie BMP-2 (2.5% w/w in PDLLA) beschichtet. Die in-vitro Elution zeigte eine langsam ansteigende Freisetzung des inkorporierten BMP-2 bis Tag 35. Bei Ratten wurde die Tibia osteotomiert und mit PDLLA- (Kontrolle) oder mit PDLLA/BMP-2-beschichteten Drähten stabilisiert. Die Heilung wurde computertomographisch, histologisch und biomechanisch verfolgt (Tag 10, 28, 42 und 84 post-operativ; n=4-9 Tiere je Gruppe/Methode/Zeitpunkt). Statistik: Mann-Whitney Test.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Computertomographie zeigte eine gesteigerte Bildung von mineralisiertem Kallus sowie ein beschleunigtes Remodelling in der BMP-2 Gruppe mit einem signifikanten erhöhten Verhältnis Knochen-/Gesamtkallus-Volumen (p=0,02) am Tag 42. Histologisch war am Tag 10 die Kallusfläche beider Gruppen identisch; allerdings zeigte sich eine Gefäßreduktion (p=0,004) in der BMP-2 Gruppe. Die histologische Auswertung an den Tagen 28 – 84 ergab keine Unterschiede in der Kallusgröße jedoch eine in der BMP-2 Gruppe signifikant erhöhte Mineralisierung am Tag 42 und 84 (p=0,04). Die biomechanische Steifigkeit der osteotomierten Tibia war im Vergleich zu intakten Seite in der BMP-2 Gruppe zu allen Zeitpunkten gegenüber der Kontrolle erhöht mit signifikanten Unterschieden am Tag 42 (p=0,05).
Zusammenfassend zeigte sich ein verbesserter Heilungsverlaufes bei verzögerter BMP-2 Applikation gegenüber der Kontrolle. In einer früheren Studie war eine Beschichtung gewählt worden, die ca. 50% des Wachstumsfaktors innerhalb der ersten 48 h freisetzt [2]. Die Gefäßdichte war dort gegenüber der Kontrolle ebenfalls reduziert, allerdings im Vergleich zur aktuellen Studie noch deutlich erhöht. Bei initialer BMP-2 Freisetzung zeigten sich signifikante Unterschiede in der Mineralisation am Tag 42 sowie in der Steifigkeit bereits am Tag 28 und 42 im Vergleich zur Kontrolle. Auch wenn die verzögerte Freisetzung bezüglich des letztendlichen Heilungserfolges keine Überlegenheit ergibt, kann vermutet werden, dass die zeitliche Änderung des Auftretens signifikanter Unterschiede die verzögerte Freigabe widerspiegelt. Insofern kann diese Studie als Basis zur Adaptierung von Freisetzungsmustern entsprechend der physiologischen Sensitivität von Zellen und Geweben dienen.
Literatur
1. Kratzel C, Bergmann C, Duda G, Greiner S, Schmidmaier G, Wildemann B. Characterization of a rat osteotomy model with impaired healing. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:135. DOI: 10.1186/1471-2474-9-135 External link
2. Wildemann B, Lange K, Strobel C, Fassbender M, Willie B, Schmidmaier G. Local BMP-2 application can rescue the delayed osteotomy healing in a rat model. Injury. 2011 Aug;42(8):746-52. DOI: 10.1016/j.injury.2010.11.012
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-368
doi: 10.3205/14dkou476, urn:nbn:de:0183-14dkou4761
Published: October 13, 2014
© 2014 Faßbender et al.
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by G. H. | Nov 12, 2018 | News, Rheumatologie + Osteoporose
Ganzkörpervibration (LMHFV) führt zu einer Beeinträchtigung der Frakturheilung in alten Mäusen, aber verbessert die Frakturheilung in alten, ovarektomierten Mäusen
Wehrle E, Fischer L, Bindl R, Heilmann A, Wehner T, Jakob F, Amling M, Ignatius A
Fragestellung: Ein möglicher therapeutischer Ansatz zur Verbesserung der gestörten Frakturheilung bei alten und osteoporotischen Individuen stellt die gezielte Applikation mechanischer Stimuli während der Frakturheilungszeit dar, z.B. die sog. low-magnitude high-frequency Vibration (LMHFV; Rubin et al. 2004). LMHFV wirkt im intakten und osteoporotischen Knochen anabol (Slatkovska et al. 2010), wohingegen die wenigen bis jetzt durchgeführten präklinischen Frakturheilungsstudien widersprüchliche Ergebnisse ergaben (Leung et al. 2009; Stuermer et al. 2010). Ziel dieser Studie war es daher, den Einfluss von LMHFV auf die Frakturheilung bei alten und ovarektomierten C57BL/6 Mäusen zu untersuchen.
Methodik: Weibliche C57BL/6NCrl Mäuse (n=56) wurden mit 41 Wochen ovarektomiert (OVX) oder Sham-operiert, bevor sie 8 Wochen später eine Femurosteotomie erhielten, die mit einem Fixateur externe stabilisiert wurde. Ab dem 3. postoperativen Tag erhielten die Tiere eine mechanische Interventionstherapie (20 min/d; 5d/Woche), wozu sie auf Vibrationsplattformen gesetzt wurden (Sham/OVX vibriert: f=45 Hz, a peak-to-peak=0,3 g je n=14). Nach 10 und 21 Tagen wurden die Tiere getötet und die Femora biomechanisch, mikro-computertomographisch und histologisch analysiert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: OVX führte zu einer signifikant verschlechterten Frakturheilung mit Abnahme der biomechanischen und strukturellen Kalluseigenschaften im Vergleich zu nicht-ovarektomierten Tieren (Biegesteifigkeit: 46 vs. 901 Nmm2; µCT: BV/TV: 2 vs. 23%; Histomorphometrie: Knochenanteil im Kallus: 7 vs. 44%). Durch die Applikation von LMHFV konnte diese beeinträchtigte Frakturheilung signifikant verbessert werden (Biegesteifigkeit: 689 vs. 47 Nmm2; BV/TV: 36 vs. 9%; Knochenanteil im Kallus: 49 vs. 7%). Demgegenüber führte LMHFV in nicht ovarektomierten Tieren gleichen Alters zu einer signifikant verschlechterten Frakturheilung (Biegesteifigkeit: 174 vs. 901 Nmm2; BV/TV: 16 vs. 47%; Knochenanteil im Kallus: 14 vs. 44%). Die Vibration bewirkte unterschiedliche Effekte auf die Frakturheilung in Abhängigkeit von OVX. Während LMHFV den gestörten Frakturheilungsprozess bei den alten OVX Tieren signifikant verbesserte, führte die Vibration bei gleichaltrigen nicht ovarektomierten Tieren zu einer signifikant verschlechterten Frakturheilung. Dies deutet auf eine mögliche entscheidende Rolle von Östrogen für die Mechanobiologie der Frakturheilung hin. Die vorliegende Studie zeigt ein therapeutisches Potential von LMHFV für die osteoporotische Frakturheilung auf. Aufgrund der beobachteten gegensätzlichen Effekte von LMHFV auf die Frakturheilung in Abhängigkeit von OVX sollten mögliche klinische Anwendungen jedoch kritisch geprüft werden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-724
doi: 10.3205/14dkou475, urn:nbn:de:0183-14dkou4754
Published: October 13, 2014
© 2014 Wehrle et al.
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by G. H. | Nov 12, 2018 | Anti Aging, News, Rheumatologie + Osteoporose
Vertikale Vibration erhöht den positiven Effekt von Östrogen und Raloxifen auf die Frakturheilung des osteopenischen Knochens der Ratte
Stürmer EK, Komrakova M, Sehmisch S, Tezval M, Schäfer N, Hallecker J, Stürmer KM
Fragestellung: Osteoporose wird aufgrund des demographischen Wandels ein zunehmendes Problem unserer Gesellschaft. Heute existieren verschiedene anti-osteoporotische Therapien, die in erster Linie das Ziel haben, die Knochendestruktion zu verzögern. Teilweise haben sie auch einen anabolen Effekt auf den Knochenstoffwechsel und damit auch auf die Frakturheilung des osteoporotischen Knochens. Ihre Auswirkung lässt jedoch Raum für weitere Optimierung der Heilung; diesem könnte eine biomechanische Stimulation füllen.
Methodik: In der vorliegenden Studie werden anhand des Modells der ovarektomierten Ratte die beiden Anti-Osteoporosepharmaka der I. Wahl Östrogen (E) und Raloxifen (R) in ihrer Wirkung mit und ohne additive biomechanischer Stimulation (WBV; 70 Hz, 2x täglich für 6 Wochen) auf den heilenden metaphysären Knochen untersucht. Zweiundsiebzig 3 Monate alte weibliche Sprague-Dawley Ratten wurden bilateral ovarektomiert, um innerhalb von 8 Wochen ein manifeste Osteoporose zu entwickeln; 12 wurden intakt belassen. Im Folgenden wurden die metaphysären Tibiae osteotomiert und die Tiere randomisiert den Gruppen (n=12) OVX, OVX+WBV, OVX+E, OVX+E+WBV, OVX+R und OVX+R+WBV zugeordnet. Nach 6 Wochen wurden die Tibiae biomechanisch, histomorphometrisch, computertomographisch (µCT) und genanalytisch untersucht.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: E und R- Applikation führt zur signifikanten Verbesserung der BMD und der trabekulären Dichte (p<0,05); die WBV allein hatte nur selten einen signifikanten Einfluss auf den osteoporotischen Knochen. Die Kombination aus Hormonen und WBV zeigte eine signifikante Verbesserung der Qualität (p<0,05), des endostalen Kallus (R+WBV; p<0,01) und der Trabekeldichte (E+WBV, R+WBV; beide p<0,05)). Auch die Genexpression der Osteoklasten-spezifischen TRAP war signifikant durch Applikation von E, R oder kombiniert mit biomechanischer Stimulation(E+WBV und R+WBV; p<0,01), erniedrigt.
Die kombinierte Applikation von WBV mit E oder R verbessert sowohl die Frakturheilung, als auch die biomechanischen und morphologischen Eigenschaften des osteoporotischen Knochens. Ihre Effekte sind synergistisch und nicht competitiv. Alle in diesem Projekt angewandten Stimuli sind für den Menschen zugelassen, so dass sie auch im Klinischen Alltag Anwendung finden könnten.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-681
doi: 10.3205/14dkou474, urn:nbn:de:0183-14dkou4747
Published: October 13, 2014
© 2014 Stürmer et al.
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by G. H. | Sep 3, 2018 | News, Rheumatologie + Osteoporose
Die Implementierung von Bewegungsanalysen in Finite Element Simulationen einwirkender Muskelkräfte zur Berücksichtigung zu erwartender Alltags- und Extrembelastungen für die patientenspezifische Osteosynthesesimulation älterer Patienten
Ihle C, Döbele S, Schäffler A, Hein T, Nolte A, Stöckle U, Kovacs L, König B
Fragestellung: In Deutschland wurden 2010 ca.380000 Frakturen osteosynthetisch versorgt. Osteosynthesen können versagen, wenn die patientenspezifische biomechanische Knochenfestigkeit sowie zu erwartende externe Belastungssituationen (Muskelaktivitäten bei Alltags- und Extrembewegungen) nicht berücksichtigt werden. Die Therapie insbesondere älterer Patienten muss auf eine patientenspezifische Osteosynthese zur zügigen Mobilisation und geringeren Komplikationsraten hinwirken.
Vor diesem Hintergrund soll in diesem BMWi geförderten ZIM Projekt ein Verfahren für die patientenspezifische Frakturversorgung insbesondere der alternden Gesellschaft entwickelt werden. Um realitätsnahe Simulationsergebnisse der Frakturversorgung zu erhalten ist es wichtig, die virtuelle Osteosynthese unterschiedlichen Belastungszuständen, welche auch unter alltäglichen Bedingungen zu erwarten sind, auszusetzen. Eine Frage ist, ob eine virtuelle biomechanische Belastungsanalyse unter Implementierung zu erwartender Muskel- und Gelenkreaktionskräfte möglich ist?
Methodik: Bewegungen, welche eine maximale Belastung auf die einzelnen anatomischen Abschnitte des Körpers generieren wurden am Beispiel des Femurs definiert. Gang- und Bewegungsanalysen am männlichen gesunden Probanden wurden durchgeführt. Die dreidimensionalen Bewegungsdaten wurden durch ein optisches Messsystem (Vicon, USA) mit Markern an Becken, Ober-, Unterschenkel und Fuß erfasst. Simultan wurde die Belastung in Richtung und Quantität über eine Kraftmessplatte (Kistler Instrumente AG, CH) aufgezeichnet. Im C3D-Format wurden diese Kraft- und Bewegungsverläufe in das CAE-Programm AnyBody (AnyBody Technology A/S, DK) übertragen. Eine Möglichkeit der Datenübertragung in die Finite Elemente (FE) Software ANSYS (Firma ANSYS Inc., USA) wurde geschaffen.
Ergebnisse: Hinsetzen, Gehen, schnelles Gehen und Drehbewegungen der unteren Extremität wurden als zu analysierende Bewegungen definiert und aufgezeichnet. Beim Hinsetzen aus der Drehung zeigten sich überlagerte Torsions- und Biegebelastungen des Femurs. Mit AnyBody werden auf Basis der inversen Dynamik, externer Kräfte sowie Bewegungen die Muskel- und Gelenkreaktionskräfte berechnet. Diese Größen können an die FE Software ANSYS als APDL-Skript als Rahmenbedingungen übergeben werden.
Schlussfolgerung: Eine virtuelle biomechanische und patientenspezifische Belastungsanalyse unter Berücksichtigung zu erwartender externer Belastungssituationen ist möglich. Mit AnyBody können realitätsnahe Belastungen ermittelt und diese mit ANSYS über ein FE-Modell abgebildet werden. Anhand der Implementierung zu erwartender Belastungen können Implantate auf ihre erwartete Beanspruchung hin überprüft und ggf. patientenspezifisch optimiert werden. Das ist die Basis durch patientenspezifische FE-Optimierungen in automatischen Berechnungsalgorithmen verschiedene Osteosynthesen virtuell zu optimieren. Dieses Modell wird auf weitere anatomische Bereiche übertragen.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI60-306
doi: 10.3205/14dkou440 , urn:nbn:de:0183-14dkou4402
Published: October 13, 2014
© 2014 Ihle et al.
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by G. H. | Aug 28, 2018 | Hüfte + Endoprothetik, News, Rheumatologie + Osteoporose
Patientenspezifische Optimierung von Osteosynthesen unter Berücksichtigung der biomechanischen Knochenstrukturparameter sowie der zu erwartenden Belastungen
König B, Eder M, Bauer JS, Stöckle U, Schimmelpfennig M, Remmele T, Müller C, Kovacs L
Fragestellung: Bei der Planung von Osteosynthesen langer Röhrenknochen beruhen alle bisherigen Methoden auf dem zweidimensionalen Gebrauch herkömmlicher radiologischer Bildgebungsverfahren, welche in ihrer räumlichen Darstellung und Präzision limitiert sind. Spezifische Knocheneigenschaften wie Osteoporose und mobilisationsabhängige Belastungen können nicht einkalkuliert werden. Aktuelle biomechanische Untersuchungen berücksichtigten bis dato überwiegend axiale Belastungen, jedoch nicht Dreh- und Biegebelastungen komplexer Bewegungsabläufe. Im klinischen Alltag führen letztere zu Peri-Implantatbrüchen und Osteosyntheseversagen, die Einschätzung des individuellen Risikos ist schwierig.
Methodik: Im Rahmen des BMWi geförderten Gemeinschaftsprojektes -Verfahren zur patientenspezifischen Frakturversorgung in der alternden Gesellschaft- wird die hier vorgestellte Methode zur patientenspezifischen Osteosynthese-Optimierung unter Berücksichtigung biomechanischer Knochenstrukturparameter und des postoperativen Mobilisationskonzeptes entwickelt.
Verschiedene Frakturtypen werden patientenspezifisch virtuell validiert und die Osteosynthese optimiert, um eine schnelle komplikationslose Genesung kostengünstig und mit bestmöglichem Outcome zu ermöglichen. Dabei spielt entsprechend Frakturtyp und individuellen Patientengegebenheiten die Implantat-Wahl, -Positionierung sowie Art, Anzahl und Position der Schrauben eine entscheidende Rolle.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Der erforderliche Workflow wurde entwickelt. Aus CT Daten werden mit Hilfe der Software Mimics (Materialise) die Knochengeometrie und Frakturdaten sowie ortsaufgelöste inhomogene Knochenstrukturparameter ermittelt. Diese bieten auch die Möglichkeit verschiedene Grade der Osteoporose abbilden zu können. Darauf basierend wird das Knochenmodell parametrisch mittels der Software Blender (Blender Foundation) mit dem Implantat und einer Anordnung von Schrauben in einem Datensatz vereint und anschließend mittels der Software ICEM CFD (ANSYS Inc.) automatisch vernetzt.
Aus Bewegungsanalysen verschiedener Belastungssituationen werden mittels der Software Anybody (AnyBody Technology A/S) realitätsnahe Belastungen patientenspezifisch ermittelt und diese mittels ANSYS Mechanical (ANSYS Inc.) über ein FE-Modell abgebildet. Der gesamte Vorgang wird von der Optimierungssoftware optiSLang (Dynardo GmbH) parametrisch gesteuert, untersucht und iterativ verbessert.
Als Zielgrößen der Optimierung kann die Minimierung der Spannungen in Knochen oder Implantat, sowie eine gewünschte Bewegung im Frakturspalt definiert werden, die nötig ist, um die Knochenneubildung zu stimulieren und die Behandlungszeit zu verkürzen. Ziel ist, schnell die individuelle optimale Osteosynthese planen zu können.
In dieser Präsentation sollen die Ergebnisse zum automatisierten Workflow und die Möglichkeiten der Optimierung bei der Verwendung vieler diskreter Variablen (Schraubenanzahl) präsentiert werden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI60-960
doi: 10.3205/14dkou437 , urn:nbn:de:0183-14dkou4376
Published: October 13, 2014
© 2014 König et al.
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